Un estudio confirma que algunos tumores de mama nacen para ser malos

El estudio desafía el dogma que sostiene que la mayoría de los cánceres surgen como resultado de mutaciones aleatorias que se acumulan durante nuestra vida. En cambio, apunta a la participación activa de secuencias genéticas que heredamos de nuestros padres (lo que se conoce como genoma de la línea germinal) para determinar si las células que portan mutaciones potenciales causantes de cáncer son reconocidas y eliminadas por el sistema inmunológico o pasan desapercibidas para convertirse en nacientes. cánceres.

La visión clásica describe la mayor parte de los casos de cáncer como el resultado de mutaciones que suceden por azar y se acumulan a lo largo de la vida. Sin embargo, un estudio de la Universidad de Stanford (EE.UU.) realizado sobre miles de cánceres de mama parece acabar con este dogma.

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R. Ibarra

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Publicado en 'Science', el estudio ha descubierto que las secuencias genéticas que heredamos en el momento de la concepción son poderosos predictores del tipo de cáncer de mama que podríamos desarrollar décadas después y de lo mortal que podría ser.

«Aparte de unos pocos genes que confieren un riesgo significativo de cáncer, el papel de los factores hereditarios no se comprende bien y se supone que la mayoría de las neoplasias malignas son el resultado de errores aleatorios durante la división celular o de la mala suerte», señala la investigadora Christina Curtis.

Según Curtis, esto implicaría que el inicio del tumor es aleatorio, «pero eso no es lo que hemos visto. Más bien, encontramos que el camino hacia el desarrollo de tumores está limitado por factores hereditarios y la inmunidad. Este nuevo resultado descubre una nueva clase de biomarcadores para pronosticar la progresión del tumor y una forma completamente nueva de comprender los orígenes del cáncer de mama».

Explica la investigadora que ya en 2015 su equipo había planteado que algunos tumores 'nacen para ser malos', lo que significa que su potencial maligno e incluso metastásico se determina en las primeras etapas del curso de la enfermedad. «Desde entonces, nosotros y otros grupos hemos corroborado este hallazgo en múltiples tumores, pero estos hallazgos arrojan una luz completamente nueva sobre cómo de temprano sucede esto».

Es probable que el estudio, que brinda una nueva comprensión matizada y poderosa de la interacción entre las células cancerosas recién nacidas y el sistema inmunológico, ayude a los investigadores y médicos a predecir y combatir mejor los tumores de mama.

Así lo cree Ramón Salazar, del Instituto Catalán de Oncología (ICO). En declaraciones a Science Media Centre señala que «la hipótesis rompe un paradigma: que en los cánceres no hereditarios que aparecen esporádicamente (no relacionados con la herencia de una mutación patológica en células germinales), la aparición de mutaciones somáticas esporádicas y su posterior contribución a la creación de un cáncer era totalmente independiente de las variantes genéticas funcionales no patológicas heredadas. Los autores han destrozado este principio».

Actualmente, sólo unas pocas mutaciones genéticas asociadas al cáncer se utilizan regularmente para predecir los cánceres.

Entre ellas se incluyen BRCA1 y BRCA2, que se presentan en aproximadamente una de cada 500 mujeres y confieren un mayor riesgo de cáncer de mama u ovario, y mutaciones más raras en un gen llamado TP53 que causa una enfermedad llamada síndrome de Li Fraumeni, que predispone a la formación de cánceres durante la infancia y la edad adulta.

Pero estos hallazgos indican que hay decenas o cientos de desconocidas variantes adicionales, identificables en personas sanas, que mueven los hilos que determinan por qué algunas personas permanecen libres de cáncer durante toda su vida.

Según otra de las investigadores, Kathleen Houlahan, estos resultados no sólo explican qué subtipo de cáncer de mama es probable que desarrolle un individuo «sino que también insinúan cómo de agresivo y propenso a metastatizar será ese subtipo».

Los genes heredados de nuestros padres forman el genoma de línea germinal, que puede incluir mutaciones que aumentan el riesgo de cáncer, como BRCA1, BRCA2 y TP53. Identificar otras mutaciones de línea germinal asociadas con el cáncer ha sido difícil. Por contra, la mayoría de los genes relacionados con el cáncer pertenecen al genoma somático, que acumula mutaciones a lo largo de la vida debido a errores en la copia del ADN durante la división celular. El ADN de los tumores se compara con el genoma de línea germinal en sangre o tejidos normales para identificar los cambios que llevaron a la transformación cancerosa.

En 2012, el equipo de Curtis utilizó técnicas de aprendizaje automático para analizar las mutaciones somáticas en miles de cánceres de mama, clasificando la enfermedad en 11 subtipos con distintos pronósticos y riesgos de recurrencia. Descubrieron que cuatro de estos subtipos tienen una probabilidad significativamente mayor de recurrencia incluso 10 o 20 años después del diagnóstico, una información crucial para los médicos al decidir tratamientos.

Además, estudios anteriores habían mostrado que las mutaciones heredadas en BRCA1 o BRCA2 tienden a causar el cáncer de mama triple negativo, sugiriendo que el genoma de línea germinal influye en el subtipo de cáncer que puede desarrollarse.

El paso siguiente fue estudiar de cerca el sistema inmunológico.

Las células sanas tienen en sus membranas fragmentos de proteínas internas mediante proteínas HLA, que varían entre individuos. Las células T del sistema inmunitario patrullan el cuerpo buscando estos fragmentos (epítopos) para detectar anomalías. Una célula infectada o cancerosa mostrará proteínas anormales, provocando que las células T la destruyan.

Houlahan y Curtis se centraron en oncogenes, que al mutar, pueden evadir las vías reguladoras celulares. Dichas mutaciones, a menudo en forma de múltiples copias del gen, impulsan diferentes tipos de cáncer y se usaron para diferenciar subtipos de cáncer de mama.

A continuación los investigadores se preguntaron si los epítopos más visibles atraerían más la atención de las células T en comparación con epítopos más ocultos. Una célula con una versión más llamativa de un oncogén podría tener más dificultades para amplificarse sin ser detectada por el sistema inmunológico, a diferencia de una célula con una versión más modesta del mismo gen. Al estudiar casi 6.000 tumores de mama, descubrieron que las personas con oncogenes heredados con una alta carga de epítopos y un tipo HLA que los muestra tenían menos probabilidades de desarrollar subtipos de cáncer de mama con amplificación de esos oncogenes. Sin embargo, encontraron que los cánceres con una alta carga de epítopos de la línea germinal que evaden el sistema inmunológico tendían a ser más agresivos y tener peor pronóstico.

Es decir, aclara Houlahan, durante la etapa inicial, preinvasiva, una alta carga de epítopos de la línea germinal protege contra el cáncer, «pero una vez que se ha visto obligado a luchar con el sistema inmunológico y encontrar mecanismos para superarlo, los cánceres con una alta carga de epítopos de la línea germinal son más agresivos y propensos a la metástasis».

Básicamente, apunta Curtis, «hay un tira y afloja entre las células tumorales y las inmunes».

Y explica que durante el entorno preinvasivo, el tumor naciente puede ser inicialmente más susceptible a la vigilancia y destrucción inmunitarias. De hecho, es probable que muchos tumores se eliminen de esta manera y pasen desapercibidos. Sin embargo, «el sistema inmunológico no siempre gana. Es posible que algunas células tumorales no se eliminen y las que persistan desarrollen formas de evadir el reconocimiento y la destrucción inmunes. Nuestros hallazgos arrojan luz sobre este proceso opaco y pueden informar sobre el momento óptimo de la intervención terapéutica, así como sobre cómo hacer que un tumor inmunológicamente frío se caliente, volviéndolo más sensible a la terapia».

Los investigadores imaginan un futuro en el que el genoma de la línea germinal se utilice para estratificar aún más los 11 subtipos de cáncer de mama identificados por Curtis para guiar las decisiones de tratamiento y mejorar los pronósticos y el seguimiento de la recurrencia.

Los resultados también pueden dar nuevas pistas en la búsqueda de inmunoterapias personalizadas contra el cáncer y pueden permitir a los médicos algún día predecir el riesgo de cáncer de una persona sana a partir de una simple muestra de sangre.